進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，伴隨全球生物科學(xué)領(lǐng)域顛覆性技術(shù)突破迭出，各類新技術(shù)、新療法成為創(chuàng)新藥研發(fā)熱門，也成為資本競(jìng)逐的焦點(diǎn)，推動(dòng)全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)高速發(fā)展。
一個(gè)又一個(gè)的藥物銷售神話不斷刺激國(guó)內(nèi)外各大藥企的神經(jīng)。受益于政策環(huán)境改善及資本市場(chǎng)大力支持，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)近年也迎來(lái)發(fā)展契機(jī)，創(chuàng)新藥企業(yè)大量涌現(xiàn)并逐漸形成產(chǎn)業(yè)集群，與全球創(chuàng)新藥企競(jìng)逐于各細(xì)分賽道。
中國(guó)創(chuàng)新藥企的研發(fā)實(shí)力和產(chǎn)業(yè)規(guī)模究竟發(fā)展到什么水平，未來(lái)又將走向何方？哪些創(chuàng)新藥賽道更具前景，又有哪些商業(yè)化策略更適合中國(guó)藥企？本報(bào)告選取抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、靶向蛋白降解藥物（PROTAC）、小核酸藥物、細(xì)胞治療以及AI制藥五大前沿醫(yī)藥領(lǐng)域，就上述市場(chǎng)關(guān)注度較高的話題展開(kāi)探討。
01 ADC 藥物：“魔法子彈”漸趨成熟
1.1 優(yōu)勢(shì):泛瘤種治療潛力
1.2 市場(chǎng)前景
1.3 國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
1.3.1 HER2 靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)
1.3.2 差異化靶點(diǎn)布局
1.4 發(fā)展瓶頸:滲透率有待提升
02 靶向蛋白降解藥物：打破不可成藥“魔咒”
2.1 技術(shù)路徑:PROTAC 更勝一籌
2.2 在研管線
2.3 國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
03 小核酸藥物：生物藥研發(fā)第三波浪潮核心
3.1 優(yōu)勢(shì)：長(zhǎng)效性&適應(yīng)癥廣泛
3.2 技術(shù)路徑：siRNA與ASO
3.3 市場(chǎng)前景
3.4 國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
04 CAR-T 細(xì)胞療法：“活的腫瘤藥”
4.1 優(yōu)勢(shì):有望完全治愈癌癥
4.2 技術(shù)路徑：CAR-T仍是主流
4.3 實(shí)體瘤拓展
4.4 國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
4.5 發(fā)展瓶頸:價(jià)格高昂亟待降本
05 AI 制藥:等待臨界點(diǎn)
5.1 優(yōu)勢(shì)：改變“倒摩爾”現(xiàn)狀
5.2 技術(shù)路徑：生成式AI更具創(chuàng)新性
5.3 國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
5.4 商業(yè)模式
5.5 發(fā)展瓶頸:仍待臨床驗(yàn)證
06 結(jié)語(yǔ)
附錄：前沿醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)地圖
1. ADC藥物：“魔法子彈”漸趨成熟
ADC藥物由抗體、連接子和載藥三部分組成，其中抗體部分用于對(duì)腫瘤精準(zhǔn)靶向，連接子保障藥物在血液中的良好穩(wěn)定性以及精準(zhǔn)釋放，載藥部分相對(duì)于單抗藥物進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)腫瘤的殺傷能力。這三個(gè)組成部分共同構(gòu)成了ADC藥物集化療藥物殺傷力和精準(zhǔn)療法特異性于一身的特點(diǎn)，能在增大化療藥物治療窗口的同時(shí)，加強(qiáng)精準(zhǔn)療法的殺傷力，從而提高抗腫瘤藥物的治療指數(shù)，被譽(yù)為“魔法子彈”。
ADC藥物此前經(jīng)數(shù)年研發(fā)但鮮有突破，2019年以來(lái)DS-8201（商品名：Enhertu）在治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌等方面表現(xiàn)出驚人療效，成為ADC藥物研發(fā)近年來(lái)罕見(jiàn)的重大進(jìn)展，不僅讓ADC藥物迅速大火，也令HER2成為目前熱度最高的ADC藥物靶點(diǎn)。
1.1 優(yōu)勢(shì)：泛瘤種治療潛力
第三代藥物DS-8201是近年來(lái)最為成功的ADC藥物，幾乎以一己之力帶火了整個(gè)ADC賽道。DS-8201于2019年上市，憑借突破性的藥物設(shè)計(jì)理念，在HER2陽(yáng)性乳腺癌治療領(lǐng)域取得了顛覆性的臨床效果，成為目前唯一一個(gè)在先前接受過(guò)化療和抗HER2療法治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，顯示出相比化療顯著延長(zhǎng)總生存期的HER2靶向療法。
療效上，DS-8201組mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）=25.1個(gè)月，優(yōu)于羅氏T-DM1（Kadcyla）的7.2個(gè)月；DS-8201組患者總生存率94.1%，優(yōu)于T藥的85.9%。并且該藥在胃癌、NSCLC等領(lǐng)域顯示出優(yōu)異效果，不斷拉高人們對(duì)ADC這一技術(shù)路徑的認(rèn)知。
2023年3月7日，阿斯利康和第一三共宣布，在最新的II期臨床試驗(yàn)（DESTINY-PanTumor02）中，Enhertu達(dá)成客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間這兩項(xiàng)療效終點(diǎn)，并在多線治療后進(jìn)展患者的HER2表達(dá)的多種晚期實(shí)體腫瘤中表現(xiàn)出持久反應(yīng)，入組患者癌癥種類包含膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見(jiàn)腫瘤。
據(jù)了解，HER2陽(yáng)性比例高的癌種主要包括：乳腺癌大約20-30%；胃癌約10-30%；食道癌約17%左右；卵巢癌約20-30%；子宮內(nèi)膜癌約21-47%；肺癌約20%；膀胱癌占12%等?？梢钥吹?，此次DS-8201臨床試驗(yàn)涵蓋了其中大部分瘤種。
查理投資的投資總監(jiān)李一丁對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，此次試驗(yàn)數(shù)據(jù)意味著只要有HER2蛋白表達(dá)的癌癥患者都可以從這款藥物獲益，明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高生存期，“這在癌癥治療領(lǐng)域是突破性的，Enhertu將成為新的‘不限癌種’的靶向療法。”
1.2 市場(chǎng)前景
基于DS-8201的巨大成功，ADC藥物成為目前最炙手可熱的創(chuàng)新藥賽道，包括一眾MNC在內(nèi)的各大創(chuàng)新藥企業(yè)均在加緊這一領(lǐng)域的布局。2019年以來(lái)全球ADC藥物領(lǐng)域License及并購(gòu)交易規(guī)模超過(guò)400億美元。其中，第一三共制藥于2019年將旗下HER2 靶向的DS-8201和TROP2 靶向的DS-1062兩款重磅產(chǎn)品分別以超過(guò)60億美元的價(jià)格授權(quán)給阿斯利康，成為ADC藥物發(fā)展至今最大的贏家。
得益于資金持續(xù)大規(guī)模涌入，目前全球范圍內(nèi)ADC藥物管線儲(chǔ)備極為豐富。全球披露的ADC項(xiàng)目目前達(dá)到339個(gè)，中國(guó)公司的項(xiàng)目有104個(gè)，占比30%。
市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文稱，2022年，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到76億美元，預(yù)計(jì)未來(lái)將以超過(guò)30%的復(fù)合年均增長(zhǎng)率持續(xù)快速增長(zhǎng)，并有望在2030年達(dá)到638億美元。
1.3 國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
中國(guó)企業(yè)近年來(lái)在ADC藥物研發(fā)方面的投入力度持續(xù)加大，并于2021年后陸續(xù)獲得重大突破，技術(shù)水平逐漸在全球范圍內(nèi)獲得認(rèn)可。目前來(lái)看，布局ADC賽道的上市公司多為平臺(tái)型生物制藥企業(yè)，主要聚集于上海、成都、蘇州等地，研究管線豐富，且進(jìn)度相對(duì)靠前。
榮昌生物（688331.SH）于2021年以26億美元的價(jià)格將維迪西妥單抗的海外權(quán)益出售給了Seagen，刷新了中國(guó)制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄；2022年底，科倫藥業(yè)（002422.SZ）旗下科倫博泰（06990.HK）與默沙東就7款臨床前ADC分子達(dá)成了總金額94.75億美元的合作，成為迄今為止中國(guó)公司獲得的最大生物制藥對(duì)外許可交易；2023年2月，樂(lè)普生物（02157.HK）與康諾亞（02162.HK）宣布，與阿斯利康就CMG901達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，將獲得總額達(dá)到11.88億美元的預(yù)付款和里程碑付款。
更多專注于ADC領(lǐng)域的Biotech企業(yè)主要聚集在蘇州，針對(duì)單一或少數(shù)管線進(jìn)行研發(fā)并取得突破，2023年以來(lái)9筆實(shí)現(xiàn)License out的ADC管線中，就有7筆來(lái)自于此類biotech企業(yè)。
1.3.1 HER2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)
具有高度成藥性的HER2靶點(diǎn)是國(guó)內(nèi)ADC藥企最為關(guān)注的方向。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)有超過(guò)38%的在研ADC藥物集中在HER2靶點(diǎn)，其中進(jìn)入到II期或更高臨床階段的HER2陽(yáng)性乳腺癌適應(yīng)癥ADC候選藥物就有9種，而處于臨床早期或臨床前研究階段的研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量更多。
樂(lè)普生物聯(lián)席總經(jīng)理胡朝紅博士表示，當(dāng)前對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)而言，fast-follow（快速跟隨）依然是目前最佳的開(kāi)發(fā)策略。中國(guó)藥企的長(zhǎng)處在于藥物的工程化改造，尤其是ADC藥物，通過(guò)對(duì)抗體、連接子以及載藥等環(huán)節(jié)進(jìn)行工程化改造后，藥物性能的提升空間非?？捎^，以此來(lái)實(shí)現(xiàn)Best in Class，國(guó)產(chǎn)ADC藥物可以更好地在同一靶點(diǎn)中實(shí)現(xiàn)差異化優(yōu)勢(shì)。
據(jù)悉，樂(lè)普生物的HER2靶向ADC藥物MRG002，通過(guò)對(duì)曲妥珠單抗進(jìn)行抗體層面的設(shè)計(jì)，在安全性和藥物療效方面同時(shí)得到了提升。胡朝紅介紹稱，該藥物在UC等適應(yīng)癥方面臨床數(shù)據(jù)相比DS-8201均取得了一定優(yōu)勢(shì)，目前針對(duì)胃癌適應(yīng)癥已在美國(guó)獲得孤兒藥認(rèn)定。
此外，科倫博泰A166通過(guò)采用新型定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，在藥代動(dòng)力學(xué)方面獲得顯著優(yōu)勢(shì)，在HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤中整體ORR可達(dá)73.%，目前正在II期臨床階段；浙江醫(yī)藥/新碼生物的ARX-788，在HER2陽(yáng)性晚期患者的早期臨床中ORR可達(dá)74%（DS-8201為60.9%），即將申報(bào)NDA。
1.3.2 差異化靶點(diǎn)布局
部分國(guó)內(nèi)ADC藥物的研發(fā)項(xiàng)目選擇了靶點(diǎn)差異化的競(jìng)爭(zhēng)策略，Claudin18.2、TROP2等靶點(diǎn)，以及一些HER2低表達(dá)適應(yīng)癥的研發(fā)項(xiàng)目日漸增多，并陸續(xù)獲得突破。
科倫博泰在研的TROP2 ADC藥物可達(dá)到ORR（客觀緩解率）=43.6%，優(yōu)于吉利德同類產(chǎn)品，未來(lái)該產(chǎn)品還可以在尿路上皮癌等晚期實(shí)體瘤中進(jìn)行拓展。榮昌生物、禮新醫(yī)藥Claudin 18.2靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品都已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段，石藥集團(tuán)（01093.HK）和科倫藥業(yè)也均有這一靶點(diǎn)在研新藥被海外企業(yè)引進(jìn)。
樂(lè)普生物除了在Claudin18.2 靶點(diǎn)的研發(fā)獲得阿斯利康的青睞外，其ADC藥物在CD20、EGFR、TF等其他靶點(diǎn)的研發(fā)也在持續(xù)推進(jìn)。其中，EGFR靶向相關(guān)適應(yīng)癥的研究進(jìn)度居前。胡朝紅介紹稱，目前樂(lè)普生物針對(duì)EGFR靶向ADC藥物的研究已進(jìn)入III期臨床研究，進(jìn)度在全球領(lǐng)先，并且鼻咽癌適應(yīng)癥獲得美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)定和中國(guó)CDE突破性治療藥物認(rèn)定。
李一丁認(rèn)為，對(duì)HER2以外新靶點(diǎn)的探索會(huì)產(chǎn)生非常具有投資價(jià)值的企業(yè)，尤其是在所治療適應(yīng)癥的領(lǐng)域中最好或最快的藥物都適合投資。
1.4 發(fā)展瓶頸：滲透率有待提升
國(guó)內(nèi)ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模近年來(lái)實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)，但整體滲透率仍相對(duì)較低，價(jià)格昂貴和臨床數(shù)據(jù)不足，是目前ADC藥物在國(guó)內(nèi)滲透率低的重要原因。
胡朝紅表示，成本控制是提升藥物可及性的關(guān)鍵之一，也是ADC藥物前期研發(fā)階段就需要認(rèn)真并重點(diǎn)考慮的問(wèn)題，只有不斷優(yōu)化和完善生產(chǎn)工藝，依托成熟的生產(chǎn)平臺(tái)，提升效率并減少損耗才能實(shí)質(zhì)性降低ADC藥物的生產(chǎn)成本，從而在提升藥物可及性上獲得優(yōu)勢(shì)。
另一方面，諸如鼻咽癌、胃癌、肝癌等瘤種僅在國(guó)內(nèi)屬于高發(fā)腫瘤，在歐美地區(qū)卻屬于罕見(jiàn)病，歐美的MNC對(duì)于這些疾病的ADC藥物開(kāi)發(fā)熱情相對(duì)較低，治療藥物有限，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)相關(guān)腫瘤藥物價(jià)格高昂。胡朝紅表示，面對(duì)此類“中國(guó)特有”的難題，中國(guó)的藥企有責(zé)任為中國(guó)病患者去努力尋找安全有效的治療方案。
ADC藥物理論上可以覆蓋所有癌癥治療，有望極大程度滿足國(guó)內(nèi)的腫瘤臨床治療需求。胡朝紅表示，ADC藥物相比傳統(tǒng)化療不僅療效提升還能顯著減少治療副作用，預(yù)計(jì)后期隨著ADC藥物與免疫治療聯(lián)合用藥，療效提升將更為明顯。
2. 靶向蛋白降解藥物：打破不可成藥“魔咒”
打破蛋白靶點(diǎn)“不可成藥”限制，靶向蛋白降解技術(shù)為一些“無(wú)藥可治”的疾病帶來(lái)全新潛力治療手段，其中PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）路徑已取得重大突破，是目前發(fā)展最快、優(yōu)勢(shì)最為突出的蛋白降解技術(shù)路徑。
2021年以來(lái)，全球PROTAC藥物產(chǎn)業(yè)化步伐持續(xù)加快，國(guó)內(nèi)也有7款自研藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。海創(chuàng)藥業(yè)（688302.SH）董事長(zhǎng)陳元偉對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，PROTAC技術(shù)已經(jīng)被市場(chǎng)所認(rèn)可和接受，“如果有PROTAC藥物完成三期臨床被驗(yàn)證療效良好，同時(shí)，獲得FDA或者中國(guó)的批準(zhǔn)上市，將會(huì)成為推動(dòng)PROTAC賽道快速發(fā)展的重要標(biāo)志”。
業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，未來(lái)在全球腫瘤治療及其他重大疾病治療領(lǐng)域，PROTAC將逐漸發(fā)揮其重要優(yōu)勢(shì)，有望成長(zhǎng)為下一個(gè)PD-1，擁有千億美元市場(chǎng)前景。
2.1 技術(shù)路徑：PROTAC更勝一籌
傳統(tǒng)小分子或抗體藥物主要通過(guò)長(zhǎng)期占據(jù)靶向蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)特定蛋白功能的阻斷，抑制致病細(xì)胞生長(zhǎng)復(fù)制達(dá)到治療效果。然而由于蛋白結(jié)構(gòu)存在局限性，目前20000種人類蛋白質(zhì)中，80%以上具有“不可成藥性”，剩余可靶向蛋白質(zhì)中也存在易產(chǎn)生耐藥性突變等問(wèn)題，這成為限制小分子靶向藥物進(jìn)一步發(fā)展的主要瓶頸。
在新技術(shù)和新思路推動(dòng)下，針對(duì)“不可成藥”蛋白靶點(diǎn)的新藥研發(fā)近年來(lái)取得了一系列進(jìn)展。其中，基于蛋白降解功能研發(fā)新型小分子藥物成為一個(gè)重要方向。
靶向蛋白降解領(lǐng)域的研究可以追溯到1992年，目前已有PROTAC、分子膠、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多種蛋白降解技術(shù)技術(shù)陸續(xù)出現(xiàn)。其中，PROTAC是一種基于泛素-蛋白酶系統(tǒng)而發(fā)展的一種蛋白降解新技術(shù)，短暫附著后即可觸發(fā)靶蛋白泛素化反應(yīng)，進(jìn)而通過(guò)人體自帶的蛋白處理系統(tǒng)（泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）降解致病蛋白。
打破蛋白靶點(diǎn)“不可成藥”的限制，意味著蛋白降解技術(shù)將可以為原先“無(wú)藥可治”的疾病提供全新的治療手段，而PROTAC技術(shù)可以降解近80%人體細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，相較于其他蛋白降解技術(shù)擁有更為廣泛的應(yīng)用前景，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，未來(lái)或有望在全球腫瘤治療領(lǐng)域扮演重要角色。
E3連接酶配體是PROTAC藥物的重要組成部分，2015年，第二個(gè)E3連接酶——VHL被發(fā)現(xiàn)成為PROTAC藥物研究最為關(guān)鍵的突破，標(biāo)志著改善PROTAC分子成藥性成為可能，此后全球PROTAC研究項(xiàng)目激增，已成為目前發(fā)展最快的蛋白降解技術(shù)路徑之一。
陳元偉表示，PROTAC藥物完全不同于傳統(tǒng)小分子藥物的作用機(jī)制，是一項(xiàng)革命性的靶向策略，巨大的想象空間正吸引越來(lái)越多制藥公司對(duì)這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行持續(xù)研究探索。
目前PROTAC藥物研發(fā)覆蓋較多的是ER（雌激素受體）、AR（雄激素受體）、BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）等成熟藥物靶點(diǎn)，適應(yīng)癥分別為前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。綜合弗若斯特沙利文等機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模分別有望達(dá)到475億美元和233億美元，BTK藥物市場(chǎng)有望達(dá)到219億美元，僅這三個(gè)適應(yīng)癥就擁有近千億美元市場(chǎng)空間。陳元偉預(yù)計(jì)，PROTAC藥物有成為繼ADC藥物之后又一個(gè)爆款藥物的潛力。
2.2 在研管線
靶向蛋白降解技術(shù)受到關(guān)注以來(lái)，一批專注于開(kāi)發(fā)蛋白降解劑的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、Kymera Therapeutics等相繼成立，推動(dòng)多款蛋白降解劑進(jìn)入臨床研究并獲得初步積極數(shù)據(jù)。同時(shí)，羅氏、輝瑞等制藥巨頭也開(kāi)始在該領(lǐng)域持續(xù)加碼。
但截至2023年4月，全球仍未有蛋白降解藥物獲批上市，在研藥物中PROTAC項(xiàng)目最多，進(jìn)展也最快，共17款PROTAC藥物進(jìn)入臨床，173款藥物處于臨床前階段。
目前蛋白降解領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)度靠前的企業(yè)中，Arvinas是PROTAC技術(shù)路徑的頭部公司，其開(kāi)發(fā)的ARV-110和ARV-471是全球率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PROTAC藥物。2022年2月，Arvinas宣布ARV-110在臨床試驗(yàn)中持續(xù)顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據(jù)，并計(jì)劃在年內(nèi)啟動(dòng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。2022年年底，ARV-471部分臨床II期數(shù)據(jù)出爐，并注冊(cè)了首個(gè)III期臨床，預(yù)計(jì)2024年初步完成。
2.3 國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
國(guó)內(nèi)企業(yè)在蛋白降解藥物領(lǐng)域的研究也已取得諸多進(jìn)展，包括海創(chuàng)藥業(yè)、開(kāi)拓藥業(yè)（09939.HK）、海思科（002563.SZ） 等藥企在內(nèi)，國(guó)內(nèi)已有7款蛋白降解藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床研究階段。
從技術(shù)路徑和靶點(diǎn)分布來(lái)看，國(guó)內(nèi)企業(yè)主要聚焦的技術(shù)路徑依然是PROTAC，但也有越來(lái)越多的公司開(kāi)始關(guān)注分子膠、CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD）等技術(shù)路徑，并取得了不同程度的進(jìn)展。在針對(duì)靶點(diǎn)方面，以IKZF1/3、ER、AR、BTK等靶點(diǎn)居多。
從區(qū)域分布來(lái)看，蛋白降解藥物研發(fā)企業(yè)主要集中在上海地區(qū)，但研發(fā)進(jìn)度多數(shù)處于臨床前階段。相比之下，四川、江蘇的蛋白降解藥物研發(fā)企業(yè)數(shù)量同樣可觀，并且研發(fā)進(jìn)度較快，有不少項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。
上市公司中，海創(chuàng)藥業(yè)目前已申請(qǐng)PROTAC技術(shù)相關(guān)全球發(fā)明專利近30項(xiàng)。公司自主研發(fā)的口服PROTAC藥物HP518是中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物，正在澳大利亞開(kāi)展I期臨床研究。陳元偉告訴記者，該藥已于2023年獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目前在美國(guó)臨床1b試驗(yàn)已正式啟動(dòng)，有望在明年完成。
海思科擁有超過(guò)20個(gè)PROTAC項(xiàng)目，布局的靶點(diǎn)有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK為靶點(diǎn)的HSK29116進(jìn)展最快，已于2021年4月啟動(dòng)臨床，成為該公司Protac研發(fā)平臺(tái)首個(gè)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品。東吳證券表示，與已上市BTK抑制劑相比，HSK29116有望在靶點(diǎn)選擇性和BTK耐藥突變等方面取得突破，為B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來(lái)新的選擇。
陳元偉表示，國(guó)內(nèi)藥企在藥物創(chuàng)新方面仍有一定距離，尤其是諸如連接體、制劑方面的技術(shù)仍有瓶頸需要突破，美國(guó)的頭部制藥公司依然是蛋白降解領(lǐng)域的絕對(duì)領(lǐng)跑者?！皬纳虡I(yè)化策略來(lái)看，國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)如果能在臨床試驗(yàn)階段與跨國(guó)企業(yè)簽署licence out的授權(quán)協(xié)議，仍將是比較好的出路?！?/p>
3. 小核酸藥物：生物藥研發(fā)第三波浪潮核心
新冠疫情令mRNA疫苗廣為人知，也令小核酸藥物進(jìn)入更多人視野。
受限于遞送技術(shù)尚不成熟，目前小核酸藥物靶點(diǎn)仍主要局限于肝臟組織，適應(yīng)癥多為罕見(jiàn)病和遺傳病。青僑陽(yáng)光基金經(jīng)理林偉認(rèn)為，核酸藥物已成為全球生物藥研發(fā)第三波浪潮的核心，即使是目前局限于肝靶點(diǎn)的階段，應(yīng)用前景也不可估量，尤其是在降脂降壓等慢性病領(lǐng)域。
被稱為“RNA療法第一股”的圣諾醫(yī)藥（02257.HK）董事長(zhǎng)陸陽(yáng)博士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能，一旦突破肝靶向限制，其廣泛應(yīng)用場(chǎng)景將帶來(lái)可觀市場(chǎng)空間，尤其在腫瘤治療方面，未來(lái)需求及發(fā)展空間巨大，“對(duì)標(biāo)單抗藥物發(fā)展進(jìn)程，核酸藥物市場(chǎng)規(guī)模仍有很大潛力?！?/p>
3.1 優(yōu)勢(shì)：長(zhǎng)效性&適應(yīng)癥廣泛
核酸（nucleic acids）是一種生物大分子，包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），其中能夠用于疾病預(yù)防和治療的，被統(tǒng)稱為核酸藥物。小核酸藥物是指長(zhǎng)度較短，堿基或堿基對(duì)少于30的單鏈或雙鏈核酸藥物分子，主要通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)作用于細(xì)胞內(nèi)的mRNA，進(jìn)而調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)來(lái)達(dá)到治療效果。
由于直接作用于基因表達(dá)調(diào)控層面，相比于靶向蛋白質(zhì)的療法，小核酸藥物具有研發(fā)周期短、成功率高、體內(nèi)毒性低，藥效時(shí)間長(zhǎng)等諸多優(yōu)點(diǎn)。尤其是在長(zhǎng)效性方面，目前已上市的部分小核酸藥物有效性達(dá)到6-9個(gè)月，是小分子化藥和抗體藥物所難以匹敵的。
覆蓋靶點(diǎn)范圍廣規(guī)模大，潛在適應(yīng)癥廣泛是小核酸藥物另一大優(yōu)勢(shì)。由于對(duì)蛋白靶點(diǎn)有特殊結(jié)構(gòu)要求，目前小分子化藥和抗體藥物可靶向的人體蛋白僅有數(shù)百個(gè)，而小核酸藥物以RNA為靶點(diǎn)，已知靶點(diǎn)達(dá)到數(shù)千個(gè)，這意味著小核酸藥物潛在可治療適應(yīng)癥更為廣泛。
3.2 技術(shù)路徑：siRNA與ASO
目前小核酸藥物以小干擾核酸（siRNA）、反義核酸（ASO）兩大技術(shù)路徑為主，其他諸如miRNA、saRNA等小核酸藥物也在陸續(xù)研制中。其中反義寡核苷酸由于發(fā)現(xiàn)較早，在小核酸藥研發(fā)中占據(jù)主導(dǎo)地位，目前已有9款藥物獲批上市。核酸干擾（RNAi）機(jī)制于1998年被發(fā)現(xiàn)，雖然起步較晚，但在治療效率、安全性以及長(zhǎng)效性方面優(yōu)勢(shì)更為突出，由此吸引了越來(lái)越多企業(yè)入局，逐漸成為最熱核酸藥賽道，目前已有5款來(lái)自行業(yè)旗艦公司Alnylam的siRNA藥物獲得美國(guó)和歐洲監(jiān)管部門批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，其他多數(shù)仍處于不同的臨床階段。
“在核酸藥領(lǐng)域，技術(shù)路線、遞送技術(shù)代差優(yōu)勢(shì)、先發(fā)卡位優(yōu)勢(shì)，是構(gòu)成企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵因素。”林偉表示，在當(dāng)前遞送技術(shù)尚不成熟，未形成代差優(yōu)勢(shì)的情況下，所選擇的技術(shù)路線將構(gòu)成核酸藥企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力，相比之下，siRNA技術(shù)路線的企業(yè)更具優(yōu)勢(shì)。
陸陽(yáng)也認(rèn)為，以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能，一旦突破肝靶向限制，其廣泛應(yīng)用場(chǎng)景將帶來(lái)可觀市場(chǎng)空間，“對(duì)標(biāo)單抗藥物發(fā)展進(jìn)程，100億美元左右的市場(chǎng)規(guī)模大抵相當(dāng)于單抗藥物在歷經(jīng)十年發(fā)展后（2010年）所達(dá)到的水平，時(shí)至今日，僅阿達(dá)木單抗（humira）單款藥物市場(chǎng)規(guī)模就已突破200億美元?！?/p>
據(jù)悉，SiRNA藥物由于其RNA分子在體內(nèi)易于分解，采用高效率的跨細(xì)胞膜載體遞送技術(shù)是主流趨勢(shì)，也是該項(xiàng)技術(shù)研發(fā)的重要瓶頸所在。陸陽(yáng)表示，“遞送技術(shù)的突破極具挑戰(zhàn)性”，一項(xiàng)合格的遞送技術(shù)需要同時(shí)保證精準(zhǔn)遞送、維持藥物活性并具有較高的安全性。但由于個(gè)體差異，即使是同一藥物遞送技術(shù)，在不同人體內(nèi)，以及針對(duì)不同適應(yīng)癥時(shí)都可能產(chǎn)生不同效果。因此，核酸藥遞送技術(shù)真正投入到臨床應(yīng)用中需要長(zhǎng)期的技術(shù)積累和突破。目前國(guó)內(nèi)小核酸藥企業(yè)多采用fast-follow策略，主要原因就是遞送技術(shù)上無(wú)法取得創(chuàng)新性突破。
3.3 市場(chǎng)前景
受限于遞送技術(shù)尚不成熟，目前小核酸藥物靶點(diǎn)仍主要局限于肝臟組織，適應(yīng)癥更多集中在遺傳病、罕見(jiàn)病以及個(gè)別肝相關(guān)慢性疾病，覆蓋患者群體規(guī)模較小，市場(chǎng)仍處于剛剛起步階段。
平安證券統(tǒng)計(jì)顯示，截至2020年，全球小核酸藥物銷售額在35億美元左右，其中銷售額最高的是Ionis和Biogen合作開(kāi)發(fā)的Spinraza（nusinersen），作為全球首款獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，其在2020年實(shí)現(xiàn)收入20.52億美元。
林偉認(rèn)為，即使是目前局限于肝靶點(diǎn)的階段，核酸藥物應(yīng)用前景也不可估量，尤其是在降脂降壓等慢性病領(lǐng)域。在降脂方面可能還會(huì)面臨單抗等其他藥物的競(jìng)爭(zhēng)，但在高血壓以及ATTR疾病治療方面，肝靶向的小核酸藥擁有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。一旦突破，將為核酸藥物打開(kāi)可觀市場(chǎng)前景。
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